流产和GLI2与肛门直肠畸形的关系
肛门直肠畸形是较常见的消化道畸形,其种类繁多,病理复杂,不但肛门直肠本身发育缺点,肛门周围肌肉—耻骨直肠肌、肛门外括约肌和内括约肌均有不同程度的改变;神经系统改变也是该畸形的重要改变之1;另外该畸形伴发其他器官畸形的产生率很高,有些病例为多发性畸形或严重危及病儿生命的畸形。
肛门直肠畸形(ARM)是最多见的胃肠道诞生缺点之1,其多是多种因素共同作用的结果,如环境和遗传因素。据估计,全球范围内,ARM病发率为2/100,000~7/100,000,其严重程度介于有/无瘘管和复杂的泄殖腔畸形之间。约50%的患者存在其他先天性畸形,其中多数为VACTERL(椎骨,肛门,心脏,气管-食管,肾脏和肢体缺点)畸形。
在过去的几10年中,虽然外科手术技术有所改良,但是其实不能完全修复患者的功能,这样就致使ARM患者长时间得病。目前为止,我们尚不清楚ARM的具体病因。1些环境因素,如ART,多胎妊娠,产妇超重/肥胖和糖尿病史与ARM有关,但是,我们通常认为,ARM是由多种因素共同作用致使的。
骨形态产生蛋白4(BMP4)和GLI家族锌指2(GLI2)都是发展的声波刺猬(SHH)信号通路的成员。SHH信号传导途径的干扰,在初期胚胎发育中很重要,可能会致使先天性畸形或自发性流产。
2000年,Kimmel等的研究显示,缺少GLI2的小鼠具有直肠尿道瘘的无孔肛门;2009年,Zhang等展开的人类表达研究结果显示,与参照组相比,ARM患者的GLI2表达水平可能下降;与低位ARM相比,高位ARM患者的BMP4表达水平下降。2013年,Carter等人的研究显示,与非西班牙裔白人(P=0.92,N=81)相比,GLI2中的单核苷酸多态性(SNP)rs3738880与非洲裔美国人的ARM相干(P=0.02,N=17);相较于非西班牙裔白人(P=0.48,N=81),BMP4中的SNPrs17563与亚洲人种的ARM相干(P=0.03,N=60)。
另外,既往流产的产妇可能具有生育先天性畸形后代的风险,如神经管缺点。
肛门直肠畸形(ARM)与既往流产或骨形态生成蛋白4(BMP4)和GLI家族锌指2(GLI2)基因的单核苷酸多态性(SNP)相干?
近期,研究人员展开了1项病例对比研究。此研究纳入了427例ARM患者和根据人口调查资料随机肯定的663例对比人群,使用儿童DNA样本,检测了ARM与GLI2和BMP4中的SNP之间的关系。另外,研究人员还利用家长调查问卷,调查了ARM与既往流产之前的关系,并分析了基因-基因和基因-环境相互作用。
结果显示,GLI2中的SNPrs3738880与ARM相干,在MCA患者群(纯合GG基因型:风险比(OR):2.1;95%CI:1.2,3.7)中表现尤其明显。研究人员肯定,既往流产是ARM的1个新的风险因素。ARM与BMP4中的rs17563无关,无基因-基因或基因-环境相互作用。
这项研究表明,ARM与GLI2中的rs3738880,和既往流产相干。此结果也支持了ARM的多因素病因学。作为风险标志物,GLI2rs3738880的GG基因型和既往流产是ARM的独立危险因素,特别相对具有MCA的ARM患者而言。
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