华南农大刘极龙团队揭示宫内膜癌或有利于部分而非完整的TGF-β信号通路
2019年5月7日，华南农业大学兽医学院刘极龙研究团队等人在PNAS上在线发表了题为Endometrial carcinoma may favor partial, but not complete, loss of the TGF-β signaling pathway的文章。该研究结果表明子宫内膜癌可能有利于部分而非完整地TGF-β信号通路。该途径可能具有抑制肿瘤和促进肿瘤的双重作用。TGF-β信号传导途径参与许多类型癌症的发展，在最近的两篇PNAS论文中，研究人员利用基因敲除小鼠模型研究TGF-β信号通路在子宫内膜癌中的作用。
研究发现，TGF-β受体受体Alk5的子宫条件失活或Smad 2和Smad 3的双重条件失活都会导致雌激素依赖性子宫转移性子宫内膜癌的发生。Smad 2和Smad 3是受体下游的转录因子。提示TGF-β信号通路可能是子宫内重要的抑癌因子。这些发现大大提高了我们对子宫内膜癌的认识，并为未来的治疗策略开辟了新的途径。
在这里，研究人员对这两种小鼠模型的表型差异特别感兴趣：子宫双条件失活Smad 2和Smad 3的小鼠自发地发展为子宫内膜癌，而Alk5失活的小鼠只有在妊娠持续刺激的情况下才会发生子宫内膜癌。根据MM9组件的说法，Alk5、Smad 2、Smad 3和孕酮受体（PGR）分别位于chr 4：47366094-47427796、chr 18：76401355-76471401、chr 9：63494574-63605801和chr 9：8899833-8968611上。由于Smad 3和PGR位于同一染色体上，用PGR-CRE对SMAD 3进行子宫条件失活只会导致单倍体功能不全。因此，Alk5的失活可能导致完全失活，而子宫双侧失活Smad 2和Smad 3只可能导致部分TGF-β信号通路的缺失。这可能解释了这两种小鼠模型的表型差异。
在肿瘤发生过程中，有从增生到不典型增生，最后再到侵袭的过程。从理论上讲，TGF-β在肿瘤中具有双重作用：它可能通过抑制肿瘤的生长而抑制增生，也可能通过刺激上皮向间充质的转化而促进肿瘤细胞的迁移。考虑到基因敲除结果，研究人员推测子宫内膜癌可能部分而非完全地丢失了TGF-β信号通路。通过分析来自肿瘤基因组图谱（TCGA）项目的人子宫体子宫内膜癌（UCEC）的样本，获得了支持这一假说的更多证据。在子宫内膜癌组织中Alk5、Smad 2和Smad 3的表达水平明显低于匹配的非癌组织，表明其具有抑癌作用。矛盾的是，研究发现虽然Alk5没有达到显著的阈值，但Smad 2和Smad 3的低表达水平与子宫内膜癌患者的预后更好、生存期更长显著相关，这与作为肿瘤促进因子的作用是一致的。
综上所述，结合小鼠基因敲除结果和人子宫内膜癌基因表达数据，研究推测子宫内膜癌可能有利于部分而非完整地TGF-β信号通路。该途径可能具有抑制肿瘤和促进肿瘤的双重作用。这个假设值得进一步研究。
关于子宫内膜癌
子宫内膜癌是发生于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤，好发于围绝经期和绝经后女性。子宫内膜癌是最常见的女性生殖系统肿瘤之一，每年有接近20万的新发病例，并是导致死亡的第三位常见妇科恶性肿瘤（仅次于卵巢癌和宫颈癌）。其发病与生活方式密切相关，发病率在各地区有差异，在北美和欧洲其发生率仅次于乳腺癌、肺癌、结直肠肿瘤，高居女性生殖系统癌症的首位。在我国，随着社会的发展和经济条件的改善，子宫内膜癌的发病率亦逐年升高，目前仅次于宫颈癌，居女性生殖系统恶性肿瘤的第二位。
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