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人造精子卵子如何走向临床

2020-05-27 14:58:32

近年来，关于引诱生殖细胞的研究频频在Sceice、Nature和Cell等顶级期刊中报道。5月9日，Nature发表了一篇综述，对诱导人类生殖细胞技术的挑战及运用至临床引发的相干伦理、法律和社会问题进行探讨当前的辅助生殖技术，如体外受精和卵胞浆内单精子注射，取决于夫妇双方提供可育
近年来，关于引诱生殖细胞的研究频频在 Sceice、Nature和Cell等顶级期刊中报导。2011年Cell及2012年Science的研究表明可利用引诱多能干细胞(iPSCs)和胚胎干细胞(ESCs)引诱生成老鼠的卵母细胞及精细胞，从而繁殖健康的后代。另外，引诱人类生殖细胞的研究还得出了其他前沿性的结果，包括单倍体的产生，利用引诱多能干细胞(iPSCs)或胚胎干细胞培养(类)细胞等。 2016年2月26日，国际顶级期刊《Cell Stem Cell》在线报道了中国科学家成功在实验室中造出小鼠功能性精子，研究人员将某种类型的小鼠干细胞转变成类精子细胞，并与受精最终孕育出健康的幼鼠。近期，西班牙研究团队向皮肤细胞中引入了一系列产生配子所需的基因，对成熟的皮肤细胞进行了重新整合。一个月以后，这些皮肤细胞便被转化成了生殖细胞，可以继续发育成精子或卵子。但科学家发现，这些细胞无法使卵细胞受精。将涉及引诱生殖细胞的辅助生殖技术应用至临床之前，除了斟酌安全性和有效性以外，还需斟酌引诱生殖细胞带来的社会及伦理问题。随着引诱生殖细胞的可行性愈来愈大，5月9日，Nature发表了一篇综述，对引诱人类生殖细胞技术的挑战及运用至临床诱发的相关伦理、法律和社会问题进行探讨。 2、引诱人类生殖细胞三步曲目前，利用干细胞技术将体细胞诱导生成可育的生殖细胞主要涉及三个步骤(如图所示)。第一步是利用当前技术在体外将人类诱导多能干细胞(iPSCs)分化成生殖细胞(图a)，第二步是表达与生殖细胞发展相干的关键基因(图b)，第三步是将体细胞核转移至人类胚胎干细胞中(图c)。
无论使用何种方法，生殖细胞的引诱逆转了魏斯曼障碍(Weismann barrier)——强调遗传信息只能从生殖细胞传到体细胞，该进程的改变不但影响引诱生殖细胞的发展潜力，还对后代全部生命进程有影响，因而该技术值得沉思。另外，值得注意的是，关于人类诱导多能干细胞遗传完整性的研究表明了在细胞重编程和(或)随后的培养进程中，除染色体畸变外，还呈现出细胞核 DNA和(或)线粒体DNA改变的趋势。另外，虽然源于真皮成纤维细胞的人类引诱多能干细胞已被用于视网膜再生的临床试验中，出于临床有效性和新生突变累积带来的负担，应慎重考虑体细胞的类型。为此，针对引诱多能干细胞遗传不稳定性必须采取相应的措施。虽然通过代际监测由引诱生殖细胞繁殖的小鼠，可对全部技术的安全性进行洞察分析，但是将该技术应用至其他种类的动物，尤其是灵长类动物，还需进行更多的研究。撇开技术障碍，诱导人类生殖细胞走向临床还面临着道德问题。首先，体外有效引诱卵母细胞或精子需要人类胎儿的卵巢或睾丸组织。当胎儿组织来自选择性堕胎样本，有些人会认为这些生殖细胞的获得是以他人的生命为代价。然而，胎儿组织也可道德采购，这就需要胎儿组织拥有者的应允，这种情况下，材料和方法的信息表露很重要。与利用捐赠配子进行体外受精相比，在体外形成配子的优势是保证后代的遗传信息与亲本相一致。除此之外，包含源于克隆人类胚胎干细胞的生殖细胞的辅助生殖技术还引发其他两个严肃的道德挑战。首先创造人类胚胎干细胞将涉及到人类胚胎的破坏，另外建立克隆人类胚胎干细胞还触及通过药物和激素注射来获取卵母细胞，该进程可能造成潜在的危害，包括可能对健康卵子捐赠者带来卵巢过度刺激综合征。除面临技术、伦理和社会的挑战，诱导人类生殖细胞要在临床上运用，还需有适当的法律环境。根据欧洲人类生殖与胚胎学协会(ESHRE)，全球辅助生殖技术最活跃的国度是日本和美国。2 个欧洲国家针对辅助生殖技术立了法案，而美国和日本几乎没有直接针对辅助生殖技术的联邦或国家法律/指南。一般而言，辅助生殖技术作为一种先进的医学在美国和日本中使用。美国FDA对捐赠配子进行一定的管制，以避免传染病的传播，这也是所有辅助生殖技术的最低要求。鉴于利用引诱生殖细胞进行生殖在美国和日本似乎是合法的，应当优先制定引导社会接受诱导生殖细胞的详细规程。不过，美国在这点上仿佛有点矛盾，由于他们也有相干法律制止挪用资金进行以研究为目的的创造人类胚胎的研究或伤害胚胎的研究。值得注意的是，包括诱导生殖细胞的辅助生殖有必要保证整个过程不触及基因的修改，由于许多国家制止修改生殖细胞基因。事实上，最近一项调查表明，最少有29个国家(包含日本，但不含美国)禁止进行以生殖为目的的生殖细胞基因的修改。出于安全斟酌，美国FDA对修改生殖细胞加以管制，美国国立卫生研究院DNA重组咨询委员会指出，合成核酸份子或重组指南目前不接受修改生殖细胞基因的建议。类似地，日本也制止故意改变人类生殖细胞或胚胎基因的研究行为。 4、引诱人类生殖细胞在医学中的运用并不是所有的辅助生殖都需要诱导生殖系细胞，也不是所有的夫妇需要引诱生殖细胞，最可能受益于引诱生殖细胞的情况主要有四种。第一种情况为同性伴侣可能受益于引诱人类生殖细胞技术。随着技术的发展，从XY细胞中引诱卵母细胞或从XX细胞中诱导精子是可能的，但是这仍然只是一个遥远的科学可能性，除技术上的挑战，还涉及到伦理问题，通过这类技术出身的孩子可能在将来的生活中遭到一定的影响，包括社会舆论等。第二种情况是夫妇出于为患儿创造兼容性器官移植的目的而创造“救星兄妹”，这种情况下，需利用胚胎植入前遗传学诊断技术来肯定“救星兄妹”的人类白细胞抗原分型，虽然传统的辅助生殖技术也可到达目的，但效率相对较低。但是人类卵母细胞的诱导，目前仍在研究中。此外，创造一个“救星兄妹”可能引发一些道德伦理的争议，夫妇对患病小孩及“救星兄妹”的关爱是不是一致? 第三种情况是，因卵母细胞而致使屡次辅助生殖失败的高龄女性希望利用诱导卵母细胞技术来协助生育，从而避免接受捐赠配子。虽然胚胎植入前遗传学诊断检测非整倍体数能提高辅助生殖的成功率，但目前临床效果仍不太清楚。但是，诱导人类卵母细胞应用至临床之前仍需进一步的研究，更重要的是，引诱人类卵母细胞也可能造福于所有的高龄女性。第四种情况是恶性肿瘤的幸存不孕患者可能受益于该技术。以往的文献表明，46%的男性及16%的女性儿童癌症幸存者面临不孕的困扰，缘由之一是化疗或放射医治伤害了生殖细胞。虽然对男性癌症幸存者而言，精子冷冻保存是一种有效的方法，但由于压力、严重疾病或性经验不足，并不是所有的男性患者都能受益于精子冷冻保存技术，对这些患者，诱导生成精子可能是一种有潜力的辅助生殖技术。 5、总结总体而言，一些无法在当前辅助生殖技术中受益的患者可在自体引诱生殖细胞技术中受益，虽然关爱是构建家庭的重要因素，但现实中大部分家庭都希望具有相同遗传基因的后代，更少有人愿意接受捐赠配体来繁衍后代。鉴于当卵母细胞可育时，单一理想的人造(引诱)精子可满足卵胞浆内单精子注射的要求，因此引诱生殖细胞的第一个可能临床试验是对男性癌症幸存者诱导精子的评估，然而，在开启此类临床试验开始前，还有很多伦理、法律和社会问题需要解决。

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