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牛津大学等研发药物治疗靶点优先指数，促进GWAS医学转化

2019-11-18 19:38:45

2019年6月28日，牛津大学方海博士以及所在欧盟创新药物计划ULTRA-DD协会在Nature Genetics在线发表题为 A genetics-led approach defines the drug target landscape of 30 immune-related traits研究成果—— “优先指数”。类似于自然指数（Nature index，评估高校的科研产出）概念，优先指数（Priority index或Pi）是对以遗传学为导向的药物治疗靶点进行优先排序，评估GWAS的转化潜能，促进研究更靠近临床现实。

同期刊 “Versatile genetics”（多功能遗传学）编辑评论，重点介绍了优先指数，指出优先指数以遗传学为导向，使GWAS转化成药物治疗更靠近临床现实（“…bringing genetically driven drug prioritization closer to clinical reality”），提供了一个强有力的例子提高GWAS数据可转化性（“…provides a strong example of how GWAS data can be harnessed to increase the translatability of genetic findings”）。

接着，同期刊发表了题为“Priority index for human genetics and drug discovery”的点评文章，系统介绍了优先指数的评估方法，指出该方法提供了新思路——如何实现GWAS向目标基因和通路靶点的转化（图1）。

图1. 以人类遗传学研究为基础的治疗靶点优先排序方法

全基因组关联研究（GWAS）产生了海量遗传学大数据，蕴含潜在疾病易感遗传位点，是研究复杂疾病的有效手段。GWAS最大的希望之一是将GWAS结果转化成支持药物研发的靶点，然而实现起来极具挑战性。GWAS发现的复杂疾病易感遗传位点大部分位于基因组的非编码区，其生物学意义（目标基因和疾病通路）难以解释，进而加大对治疗潜在靶点选择的难度。优先指数攻克了这一难题，针对复杂免疫疾病GWAS统计数据，通过功能基因组数据（产自于基因表达数量性状定位分析技术与染色体构象捕获技术）预测疾病易感基因，对易感基因进一步注解功能、表型、疾病信息，整合基因间相互作用网络信息将潜在基因扩展至网络关键节点，对遗传治疗靶点量化推荐（图2）。

图2. 优先指数的方法学。

针对某一疾病，优先指数可以发现已知药物治疗靶点并刻画遗传信息支持治疗的潜能。优先指数还可以对多种相关疾病进行无偏性地分析，构建基于治疗遗传靶点的疾病间关系全图（图3）。

图3. 利用优先指数描绘疾病间关系全图。

在实验论证阶段，优先指数可以预测高通量细胞筛选平台测量的靶点活性，这些平台包括L1000技术、CRISPR筛选技术、随机突变技术以及基于病人样本的细胞筛选技术。因此优先指数的量化推荐在对下一步药物研发具有实用性，若合理利用，可以大大节省研发时间与人力成本。

优先指数不仅包括方法学，还提供了开源软件与数据库。用户可以通过网站http://pi.well.ox.ac.uk便捷地查询30种复杂免疫疾病量化的靶点以及背后的遗传证据等（图4）。此外，用户还可以通过开源R/Bioductor软件包，针对自己的GWAS数据开展转化研究。随着制药行业各大企业加大对GWAS大数据研究的投入，计算转化医学时代即将到来。

图4. 优先指数的开发门户网站。其命名是受李安导演《Life of Pi 》电影所启发，寓意研发Pi所经历的“奇幻漂流”过程，而logo（“π“）代表量化属性以及永无止境的探讨

关于GWAS

GWAS（Genome-wide association study），即全基因组关联分析，是指在人类全基因组范围内找出存在的序列变异，即单核苷酸多态性（SNP），从中筛选出与疾病相关的SNPs。

关于药物治疗靶点

药物与机体生物大分子的结合部位即药物靶点。药物作用靶点涉及受体、酶、离子通道、转运体、免疫系统、基因等。此外，有些药物通过其理化作用或补充机体所缺乏的物质而发挥作用。现有药物中，超过50%的药物以受体为作用靶点，受体成为最主要和最重要的作用靶点；超过20%的药物以酶为作用靶点，特别是酶抑制剂，在临床应用中具有特殊地位；6%左右的药物以离子通道为作用靶点；3%的药物以核酸为作用靶点；20%药物的作用靶点尚有待进一步研究。

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