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医科院揭示关键表观因子ASH2L在大脑皮层发育中的功能和机制

2019-11-16 18:22:30

2019年7月16日，中国医学科学院基础医学研究所彭小忠团队（彭小忠研究员和舒鹏程助理研究员为本研究共同通讯作者，李梁博士为本研究第一作者）在Cell Reports杂志发表题为The COMPASS Family Protein ASH2L Mediates Corticogenesis via Transcriptional Regulation of Wnt Signaling的研究论文，揭示了COMPASS复合体的核心成员ASH2L在大脑皮层发育过程中是必需的，它能通过调控Wnt信号通路的活性从而影响神经干细胞的稳态以及时序性命运决定。

该研究利用大脑新皮层特异表达的D6-Cre小鼠在大脑新皮层发育早期对Ash2l进行区域特异性敲除，发现Ash2l条件敲除（Conditional Knockout, cKO）小鼠出现脑发育畸形并伴发癫痫症状，且生存期明显缩短。Ash2l cKO小鼠大脑新皮层层次形成紊乱，其中II-V层的投射神经元明显减少，而且后期生成的皮层上层神经元分布异常。进一步研究发现Ash2l cKO小鼠的大脑神经前体细胞数目在皮层神经元发育中后期（E14.5- E16.5）明显减少，且自我更新能力及细胞周期出现异常。

在分子机制层面，ASH2L能够直接结合在众多Wnt通路相关因子的转录调控区，并且在ASH2L缺失后的皮层中后期神经前体细胞中Wnt通路相关因子表达异常。通过in vivo及in vitro的荧光素酶报告基因实验表明ASH2L能够调控Wnt-β-catenin通路活性。并且利用鼠胚电转技术在体过表达β-catenin，可以拯救Ash2l敲除导致的神经前体细胞增殖缺陷，进一步表明大脑皮层中晚期神经元生成的时序控制依赖于ASH2L对Wnt信号通路活性的调控。

该研究为探讨不同层次神经元时序性命运决定以及神经前体细胞增殖分化潜能调控提供了一种新的分子机制。另外，文章结果显示ASH2L的靶基因与人脑疾病（如癫痫等）相关联，为临床靶向治疗提供了新的思路及线索。

另外，彭小忠研究员与耶鲁大学钟伟民教授合作（共同第一作者为舒鹏程助理研究员与吴超博士）于2019年6月在Developmental Cell杂志发表研究论文Opposing Gradients of MicroRNA Expression Temporally Pattern Layer Formation in the Developing Neocortex。研究者发现了在大脑新皮层发育过程中呈现相反表达梯度的miRNAs，并且这些浓度梯度表达的miRNAs能决定大脑皮层层次形成的时序性。该研究为哺乳动物发育过程中的时间模式提供了一种新的分子机制，以及为深入理解大脑皮层层次形成的机制提供新的理论依据。

研究背景

大脑皮层发育的有序性是执行哺乳动物高级生理功能的基础，其中神经干细胞如何在合适的时间和部位分化生成适当数量和恰当种类的神经细胞是其中极为关键的一步。该过程从本质上依赖于严格有序的基因表达程序。Polycomb （PcG）和Trithorax （TrxG）是两类进化上保守的表观调控因子，通常认为这两家族蛋白分别调控基因表达的抑制和激活状态，进而实现基因表达的时空特异性。PcG家族中的PRC2（Polycomb repressive complex 2）、PRC1以及TrxG 家族中的SWI/SNF复合体在大脑皮层发育中的作用均有所报道。但是目前对TrxG家族中的另一大类COMPASS（COMplex of Proteins Associated with Set1）复合体在大脑皮层发育中的作用所知不多。

COMPASS是Ali Shilatifard实验室2001年在酵母中确定出了第一个组蛋白H3赖氨酸（H3K4）甲基转移酶复合体（因SET1蛋白是酵母中唯一的H3K4甲基转移酶而得名）。COMPASS复合物随着物种进化而趋于复杂，其甲基化转移酶活性蛋白SET1在哺乳动物中有六个同源蛋白（又称MLL家族蛋白），分别为SET1A、SET1B、MLL1、MLL2、MLL3和MLL4，分别组成不同类型的复合体，从而行使H3K4me3活性。每种复合体均含有一个具有SET结构域的MLL家族蛋白，以及四个核心蛋白—WARD （或称 WRAD），分别是WDR5 （WD repeat-containing protein 5）、ASH2L [ash2 （Absent, small, or homeotic） like]、RbBP5 （Retinoblastoma-binding protein 5）和 DPY-30 （C. elegans dpy-30 homolog）。同时，不同复合体还存在其他可变因子。

关于中国医学科学院

中国医学科学院成立于1956年，是我国唯一的国家级医学科学学术中心和综合性医学科学研究机构。与北京协和医学院（原中国协和医科大学）院校一体，是中国国家级医学科学学术中心和综合性科学研究机构，院校设有20个研究所、5所分院、7所临床医院、5所学院。

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